什么是Dravet综合征

Dravet综合征(Dravet syndrome, DS),原称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy of infancy,SMEI),是一种在婴儿期出现症状的发育性及癫痫性脑病。

有研究报道该病的患病率为1/40000~1/20000(也有文献报道为发病率为1/15700~1/40900),占3岁以内婴幼儿癫痫的8%,截至2019年2月,我国还没有患病率数据。

2018年5月,国家五部委联合发布Dravet综合征列入国家第一批罕见病目录第105号。

临床表现

 

Dravet综合征患儿均于1岁内起病,起病高峰年龄为生后6个月内。最常见的首发症状为发热诱发的较长时间惊厥发作(30分钟以上),表现为单侧肢体阵挛或双侧强直阵挛发作,部分患儿首次发作前有接种疫苗诱因。1岁后逐渐出现无热惊厥,但仍有热敏感特点(遇到发热性疾病或环境温度过热即可出现癫痫发作),癫痫发作可以表现为多种形式,包括局灶性发作,全面强直阵挛发作(癫痫大发作),肌阵挛发作不典型失神发作等,易出现癫痫持续状态。患儿起病前发育多正常,发病后常逐渐出现精神运动发育迟缓,特别是语言发育迟缓,60%患儿有共济失调表现。

疾病进展

 

Dravet综合征患者发生癫痫猝死风险较高,猝死率为10%。多数患者存在不同程度的认知发育落后。癫痫发作类型进展如图1所示:

Dravet综合征疾病进展

诊断标准

 

临床诊断标准包括:

1)有热性惊厥和癫痫家族史倾向;

2)发病前智力运动发育正常;

3)1岁以内起病,首次发作为一侧性或全面性阵挛或强直阵挛,常为发热所诱发,起病后出现肌阵挛、不典型失神、部分性发作等各种方式;

4)病初脑电图正常,随后表现为广泛的、局灶或多灶性棘慢波及多棘慢波,光敏感性可早期出现;

5)精神、智力、运动患病前正常,第二年出现停滞或倒退,并可出现神经系统体征(如共济失调、锥体束征);

6)抗癫痫药物治疗不理想。具备上述6条特点者可临床诊断为婴儿严重肌阵挛性癫痫。

但确诊Dravet综合征需要进行基因检测,80%的Dravet综合征患儿可以检测到 SCN1A 基因的突变,可以通过Sanger测序和MLPA方法检测点突变、小缺失/插入以及大片段缺失/重复。SCN1A 基因检测阴性患者,可以进行癫痫基因panel或全外显子组测序。还有少数患者发现 PCDH19GABRG2GABRA1,以及 SCN2A 等基因突变。

发病机制

 

Dravet综合征最常见的致病基因 SCN1A 编码电压门控钠离子通道α亚单位,突变以后会导致大脑神经元细胞的功能障碍,从而影响脑功能的正常发育,并导致癫痫。

遗传情况

 

Dravet综合征最常见的致病基因 SCN1A 突变为常染色体显性遗传方式,90%为新发突变,也就是患儿父母的外周血通常检测不到与患儿相同的 SCN1A基因突变。该患儿成年后如果生育下一代,其子代携带与先证者相同 SCN1A 基因突变的概率为50%,男女均可发病

治疗方法

 

截至2019年2月底,Dravet综合征没有治愈的方法,主要是以减轻癫痫发作,尽量减少癫痫持续状态为目的。

Dravet综合征通常对于抗癫痫药物的治疗反应不佳。

药物方面,英国NICE指南及中国癫痫诊疗指南推荐:丙戊酸、托吡酯和(或)氯巴占为治疗Dravet综合征的一线药物;司替戊醇、左乙拉西坦及唑尼沙胺可作为添加治疗药物。

针对 SCN1A 突变的Dravet综合征患者,不建议使用卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪等钠离子通道阻断剂,这些药物会加重发作。用药同时,需注意监测抗癫痫药物的不良反应。

其他治疗手段包括:部分患者可以生酮饮食治疗;迷走神经刺激术也可考虑。及时终止癫痫持续状态,避免惊厥性脑损伤。

日常护理

Dravet综合征的癫痫发作有热敏感特点,遇到发热常出现癫痫持续状态。平时应该尽可能避免交叉感染,减少感染导致发热的机会:另外,还应避免环境温度过高,例如热水浴、强烈日光暴晒等。如果出现惊厥性癫痫发作超过5分钟还没有终止,应该尽早治疗,遵循癫痫持续状态处理流程,尽快终止发作。

早期癫痫持续状态多数发生于院外(通常无静脉通路),有效的院前治疗可以明显缩短癫痫发作持续时间。院前治疗的选择为:咪达唑仑(鼻腔/口腔/肌注)或地西泮(直肠给药)。儿童癫痫持续状态治疗流程如下:

儿童癫痫持续状态治疗流程

时间临床处理注意事项
0 mins(第一步)检查呼吸道、呼吸与循环,如可能,给予高流量吸氧检测血糖临床确认是否癫痫发作
5 mins(第二步)若无静脉通道,立即给予咪达唑仑0.3mg/kg(≤10mg/次)肌肉注射,或者 10%水合氯醛溶液 0.5ml/kg 灌肠;若已有静脉通路,给予地西泮0.3mg/kg(≤10mg/次)如有咪达唑仑粘膜制剂或者地西泮直肠用制剂,可由父母、照料者或急救人员在抵达医院前给药
15 mins(第三步地西泮 0.3mg/kg(≤10mg/次)静脉内给药需在医院内处理 可呼叫高年资医师再次确认是否癫痫发作
25 mins(第四步苯妥英 20mg/kg,静脉注射(>20min, 需监测心率、心律),或(若无苯妥英)苯巴比妥 20mg/kg(>5min), 或 丙戊酸 20mg/kg 缓慢静脉推注(>10min),如有效可静脉维持滴注:1mg/kg/h~2mg/kg/h(需监测肝功能)通知 ICU 和/或高年资麻醉医师,准备行麻醉治疗
45 mins(第五步)全身麻醉+以下方法之一:l丙泊酚(首剂 1-2mg/kg,随后2-5mg/kg/h)逐渐加量至有效l咪达唑仑(首剂 0.2mg/kg,随后0.05-2mg/kg/h)逐渐加量至有效l硫喷妥钠(首剂 3-5mg/kg,随后3-5mg/kg/h)逐渐加量至有效; 2-3 天后需降低滴速,在最后一次临床发作或脑电图痫样放电后继续麻醉治疗 12-24 小时,随后开始减量转入儿科 ICU
*参考英国 NICE 指南,根据中国临床实际修改制定